Original: http://people.csail.mit.edu/seneff/statins_muscle_damage_heart_failure.html

Стефані Сенефф/Stephanie Seneff

[email protected]
28 січня 2010 р.

1. Вступ

Вживання наркотиків статинів постійно зростала в протягом останніх декількох десятиліть, з – за широко поширена думка, що зниження рівня холестерину є важливим кроком у профілактиці серцево – судинних захворювань. Безсумнівно, що статини є ефективними: вони можуть знижувати рівні холестерину в сироватці крові з більш ніж 300 дБ/мл добре в межах норми протягом декількох тижнів. Для людини, який вже має нормальний рівень холестерину, статини можуть управляти їх холестерин вниз до рівнів, що не спостерігалися в природі. Статини також було показано, щоб зменшити відносний ризик серцевих нападів у чоловіків в 50 -х роках на цілих 30%, але, так як серцеві напади відносно рідкісні для цього сегмента населення, абсолютне зниження ризику тільки на замовлення 2%, точка, яка часто не береться людина, якого лікують.

Усі препарати мають потенційні побічні ефекти, і для будь-якого препарату вирішується, чи є препарат таким, що має гарантію, питання зважування факторів ризику/вигоди. Препарати статину мають надзвичайно різноманітний набір побічних ефектів, включаючи порушення когнітивних та пам’яті, зниження лібідо та м’язовий біль та слабкість. Виробники ліків стверджують, що частота побічних ефектів є порівняно рідкою, але часто побічні ефекти проявляються лише через кілька місяців або навіть років лікування. У багатьох із цих випадків може бути не очевидно, що саме статин є причиною проблеми. Особливо це стосується того, що ці побічні ефекти можна легко віднести до збільшення віку. Насправді, як я покажу згодом, побічні ефекти статину найкраще трактувати як прискорення процесу старіння.

На мою думку, статинні препарати ніколи не варті ризику їх побічних ефектів. Холестерин – життєво важлива поживна речовина, без якої клітини ссавців не можуть вижити, і мені немислимо, що каліка здатність організму до синтезу холестерину може коли-небудь стати гарною ідеєю. У чудовій та високоінформативній оглядовій статті, опублікованій у 2009 році, Уейнрайт та ін. [43] розробив вагомий аргумент, що статинні препарати, виснажуючи холестерин, призводять до дестабілізації клітинних мембран “з голови до ніг”. Ця проблема, в свою чергу, збільшує ризик виникнення переліку серйозних станів здоров’я та захворювань, включаючи діабет, розсіяний склероз, когнітивні проблеми, геморагічний інсульт, рак і навіть АЛС (ламіозний аміотрофічний склероз, також відомий як хвороба Лу Геріга). Їх аргументи підкріплені посиланнями на 85 рецензованих журнальних публікацій. Я стверджував в попередніх нарисах, що статини можуть збільшити ризик для хвороби Альцгеймера, а також сепсису, раку і серцевої недостатності.

Найпоширенішими побічними ефектами терапії статином є біль у м’язах та слабкість. Якщо їх не перевірити, ці симптоми можуть перейти до рабдоміолізу (сильне ураження м’язів) та ниркової недостатності. М’язова слабкість у легенях може призвести до утруднення дихання; в серці це призводить до серцевої недостатності. Користувачі статинів запевняють своїх лікарів, що вони можуть припинити терапію статинами, якщо їх печінкові та м’язові ферменти підвищуються занадто високо. На практиці, однак, можливе незворотне ураження м’язів (проблема не припиняється після припинення терапії статинами), і це може статися навіть тоді, коли рівень ферментів не перевищує норму.

Цей нарис розробить аргумент того, чому з часом користувач статином може ставати все слабкішим, в деяких випадках до серйозної втрати працездатності. Ключовим повідомленням є те, що м’язи змушені канібалізувати себе, щоб отримати достатню енергію. Але ще одним фактором є окисне пошкодження м’язової тканини з подальшим розпадом клітинних стінок. Це справедливо не тільки для скелетних м’язів, але і для дихальних м’язів, що контролюють дихання та серцевий м’яз. При тривалому зловживанні м’язові клітини розпадаються, а сміття рухається в потоці крові до нирок, що може призвести до ниркової недостатності.

Решта цього реферату розгортається наступним чином. У наступному розділі я поясню, як діють статинові препарати, що також покаже, чому вони перешкоджають синтезу не тільки холестерину, але й інших важливих біологічних речовин, що беруть участь у клітинному обміні. У наступному розділі представлено докази того, що статини пошкоджують м’язові клітини. Розділи 4 та 5 описують біохімічні шляхи, що забезпечують, що м’язи мають достатню кількість енергії для здійснення руху, особливо під час стресових ситуацій, таких як екстремальна фізична вправа. Розділ 6 описує стан, відомий як рабдоміоліз, спричинений надзвичайними фізичними вправами, але також статинами, а також подальшим ризиком розвитку ниркової недостатності. У розділі 7 описується роль міоглобіну, ключового білка, який знаходиться в м’язових клітинах, у процесі захворювання. Після розділу, в якому пояснюється, як холестерин захищає клітинні мембрани від окисного пошкодження, чотири наступні секції (розділи 9-12) будуть присвячені наслідкам ураження статинами відповідно м’язів, серця, легенів та підшлункової залози. Нарешті, у розділі висновку буде підведено підсумок реферату та надано підказки про моє майбутнє есе про АЛС, фізично інвалідне нейродегенеративне захворювання, яке пов’язане не з пошкодженням м’язів, а з пошкодженням моторних нейронів спинного мозку, які передають сигнали від мозку до скелетних м’язів.

2. Біологічний механізм лікарських препаратів статинів

Чому статини викликають стільки побічних ефектів? Щоб відповісти на це запитання, потрібно пояснити всі вирішальні ролі, які холестерин відіграє у підтримці цілісності та функціонуванні клітин організму. Однак статини перешкоджають не тільки синтезу холестерину, але й синтезу ферменту коферменту Q10, який відіграє критичну роль в енергетичному обміні у всіх клітинах. Дефіцит холестерину і коферменту Q10 з часом призводить до величезного переліку потенційних проблем зі здоров’ям. Як саме людина реагує, залежить від їх генетичного складу: зіткнувшись з дефіцитом, організм вирішить пожертвувати певними типами клітин, щоб захистити певні інші типи клітин. Так, одна людина може розвинути хворобу Альцгеймера, тому що нейрони мозку жертвують, а інша піддається серцевій недостатності або рабдоміолізу (трата скелетних м’язів).

Статини пригнічують критичний ранній крок багатоступеневого біологічного шляху, що призводить до синтезу холестерину. Ось чому статини здатні різко знизити рівень холестерину в сироватці крові. Зокрема, статини перешкоджають виробленню ферменту HMG-коензиму A редуктази, який каталізує вироблення мевалонату з його попередника, HMG-коензиму А. Ще кілька етапів виробляють холестерин з мевалонату. Мевалонат також є попередником великої кількості інших біологічно активних молекул, важливих для правильної роботи клітин. До них відносяться антиоксиданти, кофермент Q10 та доліхоли, як показано на малюнку праворуч.

Так званий “поганий” холестерин, ЛПНЩ доставляє холестерин, жири та антиоксиданти з печінки до всіх клітин організму. Всі клітини потребують як жирів, так і холестерину, щоб підтримувати здорові мембрани не тільки у зовнішній клітинній стінці, але й у мембранах, що охоплюють ядро, мітохондріях (енерговиробляючих одиницях) та лізосомах (травна система клітини). Антиоксиданти мають вирішальне значення для нейтралізації згубних наслідків впливу кисню, що завжди є проблемою, коли енергія утворюється в мітохондріях через хімічну реакцію між джерелами їжі та киснем.

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні [18] було показано, що статини можуть знизити рівень коензиму Q10 у сироватці крові на цілих 40%. Коензим Q10 – це не тільки потужний антиоксидант, але він також відіграє вирішальну роль у процесі, який розщеплює глюкозу за наявності кисню для отримання вуглекислого газу та води. Цей метаболічний шлях, який по суті є спалюванням глюкози як палива, відбувається в мітохондріях через відому лимонну кислоту або цикл Креба. Енергія, яка виділяється в результаті цього процесу, упаковується у вигляді АТФ (аденозинтрифосфату) – валюти, яку використовують усі клітини для зберігання своїх запасів енергії.

У доліхол відіграють особливу роль для лізосом [20]. У лізосомах відгороджені «кімната», які містять травні ферменти, щоб зламати сміття з пошкоджених частин клітин, так що вони можуть бути перероблені в корисні матеріали. Лізосоми повинні підтримувати дуже кислу внутрішнє середовище для того, щоб травні ферментів працювати належним чином. У доліхол несуть відповідальність за накачування іонів водню в лізосоми, щоб тримати їх дуже кислими.

Останнім способом статини можуть пошкодити клітини – через механізм їх введення. Статини належать до класу лікарських засобів, які називаються “амфіфільними” препаратами [2], яким вдається пробитися через клітинну стінку, незважаючи на те, що вони є відносно великими. Вони діють як мило, по суті розчиняючи ділянку клітинної мембрани. Це залишає після себе отвір у стіні, який потрібно заклеїти, а також сміття, яке необхідно очистити та переробити лізосомами. Для забивання отвору потрібні нові джерела як жирів, так і холестерину, які надходять з частинок ЛПНЩ, запас яких значно скорочується за рахунок препарату статину. Тож клітині з часом стає все важче виправити всі отвори, введені молекулами статинового препарату. Оскільки клітинна стінка стає більш проникною внаслідок попереднього впливу амфіфільного препарату, кількість препарату, який успішно потрапляє в клітину, постійно збільшується з часом, що призводить до збільшення більшої внутрішньої концентрації препарату.

3. Статини, м’язовий біль, слабкість і рабдоміоліз

М’язові клітини мають величезні енергетичні потреби, особливо, якщо людину наклали на режим фізичних вправ в рамках програми лікування. Серце, зокрема, ніколи не впирається. Він повинен продовжувати бити 24×7 зі швидкістю принаймні один раз на секунду. Отже, серце особливо залежить від коферменту Q10 для поповнення споживаного АТФ кожного разу, коли воно стискається, і виштовхує кров з однієї камери в іншу і виходить з аорти.

Фармацевтична промисловість легко визнає, що терапія статинами в деяких випадках може викликати м’язовий біль та/або м’язову слабкість, але вони стверджують, що частота цих побічних ефектів невелика, приблизно 2%. Однак спостережні дослідження показали, що принаймні 10% до 15% споживачів статинів скаржаться на біль у м’язах [6] [40]. Фактична кількість людей, які відчувають біль або слабкість, швидше за все, буде значно більшою, оскільки багато людей не знають, що це потенційний побічний ефект. Крім того, іноді потрібно кілька років накопичувального ураження статинами, перш ніж симптоми стануть нестерпними. Люди часто готові вірити, що їх болі та болі та загалом ослаблення стану просто пов’язані зі старінням.

Реакція населення в цілому до відносно доброякісна статті, вміщеній на WebMD м’язового болю свідчить про те, що проблема набагато гірше, ніж зазвичай визнаються. Більше 200 часто розлогі коментарі описують багато дуже сумних історій; часто лікар також дезінформував, і заперечував, що біль може бути через наркотики статинів. Мова в даному випадку описується в цій статті “Нью-Йорк Таймз”. Жінка в Канзасі роками приймала статин, щоб знизити рівень холестерину. За той самий період часу вона відчула хронічний біль у м’язах, яку ні вона, ні її лікар не віднесли до терапії статинами. Це навіть призвело до марної операції на плечі. Її проблема в кінцевому підсумку переросла в ураження шкіри, викликане реакцією на токсичні білкові побічні продукти, що виділяються її розпадаються м’язами. Їй дали протигрибковий засіб для лікування шкірних уражень, черговий неправильний діагноз. Але протигрибковий взаємодів зі статинами [25], щоб ще більше посилити тяжкість її м’язових розладів. Через три місяці вона ледве витримала, а легеневі м’язи були такі слабкі, що не могла дихати. Вона померла незабаром після цього.

Рабдоміоліз – це стан, коли м’язи швидко розпадаються через травму, часто, наприклад, фізичну травму після нещасного випадку. Але рабдоміоліз також є рідкісним побічним ефектом статинів – в основному там, де біль і слабкість у м’язах надзвичайні. Деякі люди негайно реагують на терапію статинами при важкому рабдоміолізі, і це часто смертельно, через гостру ниркову недостатність (АРФ). Міоглобін вивільняється з м’язових клітин у великих кількостях, і це перевантажує нирки і змушує їх повністю вимикатися. Отже, початок терапії статином трохи схожий на російську рулетку – навіть відомий випадок, коли одна доза статину викликала рабдоміоліз [21]. Один із статинів, Бейкол, був різко знятий з ринку в 2001 році, після того як 31 людина померла від подальшого рабдоміолізу.

4. Як м’язи підтримують енергозабезпечення

У цьому розділі та наступному я опишу метаболічні шляхи, які беруть участь у забезпеченні того, що м’язові клітини мають достатньо енергії для скорочення. Коли кисень доступний і коли його можна безпечно експлуатувати, м’яз може розкласти джерела їжі на вуглекислий газ і воду, споживаючи кисень. Але кисень, хоча і життєдайний, також є дуже небезпечною речовиною, і якщо процес не організований точно за планом, може виникнути велика побічна шкода через неправильні речовини, що реагують на кисень. Як ви побачите пізніше, міоглобін, який відповідає за буферизацію кисню та доставку його з клітинної стінки до мітохондрій, спричиняє багато пошкоджених пошкоджень. Цей аеробний метаболічний процес називається диханням, і він відбувається всередині спеціальних органел, які називаються мітохондріями, відповідальність яких полягає лише в перетравленні їжі та виробленні енергії для клітини.

Всякий раз, коли кисню не вистачає, або якщо мітохондрії нефункціональні, клітина має альтернативні способи генерування енергії (наприклад, бродіння), які відбуваються за відсутності кисню в головному відділенні клітини, званому цитоплазмою. Ці процеси потребують обміну поживними речовинами між м’язами і печінкою, і вони потребують допомоги спеціальних ферментів, які потім виявляються в крові. Це ті самі ферменти, концентрація яких контролюється, щоб виявити, чи може статиновий препарат пошкодити м’язи.

Якщо ви не змушені знати подробиці того, як працюють всі ці процеси, ви можете пропустити цей розділ і розділ 5, і, я думаю, все-таки зможете прослідкувати решту історії.

Для того, щоб пояснити, як статини шкодять м’язам, спершу потрібно пояснити, як м’язи управляють своїми енергетичними потребами. М’язам потрібно скоротити значну кількість енергії, і вони отримують більшу частину цієї енергії, розщеплюючи жирні кислоти та глюкозу, отримані спочатку з харчових джерел. Як і всі еукаріотичні клітини (клітини, що містять ядро), м’язові клітини здатні генерувати багато енергії за допомогою аеробних (потребує кисню) процесів, які секвеструються в спеціальних генеруючих енергетичних субрегіонах клітини під назвою мітохондрії. Цей аеробний метаболічний процес є високоефективним, генеруючи до 30 одиниць АТФ (аденозинтрифосфату) для кожної молекули глюкози. АТФ можна розглядати як енергетичну валюту, тому що його можна легко розбити до АМФ (аденозинмонофосфату), вивільняючи в процесі накопичену енергію, яка згодом призведе до скорочення паливних елементів.

На жаль, процес метаболізації джерел їжі для отримання енергії досить складний. Я знайшов два зображення, які зображують харчовий метаболізм комплементарними способами, де один (вгорі, праворуч) показує хімічні реакції, а інший (внизу, зліва) схематизує ділянки клітини, які беруть участь. Вони використовують дещо іншу номенклатуру, але я спробую пов’язати їх разом, коли потрібно. Коли глюкоза вперше потрапляє в клітину (опосередковується через інсулін), вона може бути також розбиті на лактат (також званий молочною кислотою) (ферментації, кисень відсутній на малюнку, наведеному нижче) в цитоплазмі, не вимагаючи який – або кисень, так званий анаеробним метаболізмом, щоб випустити додаткову енергію. Цей шлях має важливе значення для м’язових клітин в умовах екстремальних вправ, коли поставки кисню виснажується на піруват (також її називають піровиноградною кислотою) у цитоплазмі клітини (основне відділення клітини). Цей процес вивільняє невелику кількість АТФ, але не потребує кисню, що робить його корисним, коли кисню не вистачає.

Для того, щоб генерувати набагато більшу кількість АТФ вимагає допомоги мітохондрій (великий овальний пурпурно-подібний об’єкт на кресленні), і включає в себе добре відомий процес називає кілька способами: як дихальна або ланцюг перенесення електронів, трикарбонових кислот (ТС) цикл або цикл Кребса (ЦТК, кисень, присутній на малюнку зліва; цикл Кребса, аеробний метаболізм на малюнку вище). Процес складний, тому що молекули кисню (O₂) повинні бути розщеплені, і на проміжних стадіях небезпечні вільні радикали лежать навколо (окремі негативно заряджені атоми кисню, які ще не повністю поєднані з воднем (H⁺), щоб утворити саму стабільна молекула, вода (H₂O)). Ці вільні радикали є високореакційними. Антиоксиданти – це сполуки, які можуть поглинати ці вільні радикали і роблять їх нешкідливими. Два дуже важливих антиоксиданта, які відіграють вирішальну роль у ланцюзі транспорту електронів, – кофермент Q10 (також відомий як убіхінон) та цитохром c.

Маленька цифра зліва показує схему мітохондріону, а більша цифра нижче показує більш детальне пояснення процесу транспортування електронів, що відбувається вздовж стінки, що закриває мітохондріон, генеруючи великий відсоток енергетичних потреб клітини. процес. Електронно-транспортний ланцюг вводить протони (H⁺) у міжмембранний простір, по суті створюючи акумулятор (диференціальний заряд по мембрані), який може потім завершити процес перетворення (відпрацьованого) АМП назад в АТФ як оновлене джерело енергії. Якщо недостатній запас коферменту Q10 (також відомий як «убихінон», «Q» на малюнку), то транспортна ланцюг електронів працюватиме не так ефективно.

Іони водню будуть протікати назад в мітохондріон через пасивний процес, вимагаючи значно більших витрат енергії, щоб відштовхнути їх назад [20]. Заряджання акумулятора буде зменшено, і зменшиться кількість АТФ, яку можна генерувати. Чистий ефект буде дуже схожий на вплив недостатнього кисню щодо виробленої енергії. Однак це буде набагато шкідливішим, оскільки замість того, щоб його немає, кисень присутній, але лише частково перетворюється на воду (2H⁺ + 1/2 O₂ -> H₂O праворуч від фігури), оскільки ланцюжок подій утримується в положенні “Q”. Різні високотоксичні заряджені іони, що містять кисень, такі як -OH, H₂O₂ (перекисІснує ряд рідкісних генетичних порушень, які включають мутації в генах, що кодують ферменти, які діють у ланцюзі транспорту електронів [23] [32]. Особливо актуальними для нашої історії є ферменти комплексного I, оскільки коензим Q10 – один із них. В цікавому прикладі брали участь дві сестри [23], обидві яких постраждали від генетичної мутації, що призводить до дефекту, ідентифікованого як асоційований із комплексом NADH-коензиму Q10. Як і передбачалося, вони страждали від істотно знижених темпів метаболізму дихання (процес, обговорений вище). Вони також були надзвичайно слабкими і мали виражену нетерпимість до фізичних вправ. Коли вони займалися фізичними вправами, рівень їх лактату та пірувату різко підвищився в крові, що свідчить про те, що для задоволення їх енергетичних потреб вони покладаються на анаеробну ферментацію в цитоплазмі, а не на аеробний метаболізм у мітохондріях.) та *OH, буде затримуватися і пошкоджувати м’язову клітину, як ви побачите далі.

5. Управління енергетичними потребами під час екстремальних вправ

Повсякчас, коли у здорової людини виникають екстремальні вправи, наприклад, біг на 500 метрів, тиші відчувають складність для створення достатньої кількості АТФ для задоволення своїх енергетичних потреб. Як кисень, так і глюкоза можуть виснажуватися. Для компенсації цих недоліків м’язові клітини розробили складний набір стратегій, які діють у цитоплазмі замість мітохондрій. Вони включають низку ферментів, які з’являться наново в нашій історії, оскільки вони є ферментами, за якими моніторують, щоб визначити, чи статинні препарати шкодять м’язам та/або печінці.

Як ви вже бачили, одним із варіантів є генерування молочної кислоти анаеробно (без споживання кисню), але це все одно забезпечує лише 1/6 стільки АТФ, як аеробний процес, що відбувається в мітохондріях. Процес генерації енергії з АТФ відбувається в два етапи: АТФ спочатку перетворюється на АДФ (аденозиндифосфат) і нарешті на АМФ (аденозинмонофосфат). Коли надмірна кількість АМФ накопичується в клітині м’язів, клітину спонукають до надлишкової глюкози, яка незабаром виснажує запас (глюкози) крові, якщо печінка не зможе більш ефективно регенеруватися. АДФ може бути перетворений назад в АТФ за допомогою ферменту, креатинкінази. Крім того, для перетворення пірувату (генерованого анаеробно з глюкози) в лактат потрібна допомога іншого ферменту – лактатдегідрогенази. Лактат накопичується, коли кисню недостатньо, і потрапляє в кров. На щастя, серце здатне використовувати лактат як альтернативне джерело палива [9], що стає особливо важливим у часи екстремальних вправ.

Для того, щоб печінка виробляла більше глюкози, їй потрібен субстрат. За короткий термін м’язи можуть постачати цей субстрат, але це вимагає самоканібалізації. Під час коротких періодів голодування м’язові клітини людини швидко адаптуються, руйнуючи м’язові білки та перетворюючи їх у основну амінокислоту, аланін [34]. Потім м’язи покладаються на новий механізм, який включає систему обміну з печінкою, так званий глюкозо-аланіновий цикл. Аланін, отриманий з м’язового білка, вивільняється в кров і доставляється в печінку, щоб використовуватись для отримання енергії, як показано на супровідній фігурі. Потім печінка може генерувати більше глюкози з аланіну через глюконеогенез, одночасно експортуючи відходи продукту, сечовину, до нирок для виведення. Це також дозволяє печінці регенерувати деякий АТФ, щоб допомогти задовольнити власні енергетичні потреби, які дуже великі під час таких стресових станів. Глюкоза доставляється через потік крові до м’язової клітини, яка охоче приймає її, щоб генерувати більше АТФ для себе. Анаеробна обробка глюкози дає піруват, який також може бути перетворений на аланін, але для цього потрібен ще один фермент. Таким чином, коли пируват не може бути відправлений до мітохондрій через недостатню кількість кисню, він може замість цього перетворитись на аланін за допомогою ферменту ALT (аланінової амінотрансферази) до тих пір, поки є хороший запас глутамату, який є перетворюється в альфа-кето глутарат в процесі.

У вищенаведеному обговоренні було виявлено кілька ферментів, які повинні бути присутніми, щоб ці цитоплазматичні процеси генерування енергії функціонували. До них відносяться креатинкіназа, лактатдегідрогеназа та ALT. Так званий тест на печінковий фермент, який проводиться звичайно разом із споживачами статинів, вимірює концентрацію ALT у крові. М’язові ферментні тести виявляють концентрацію креатинкінази та лактатдегідрогенази в крові. Таким чином, всі ці тести вимірюють ці конкретні ферменти, оскільки вони сигналізують про те, що м’язи переважно цитоплазмою обробляють глюкозу замість аеробно в мітохондріях; тобто мітохондрії не працюють належним чином. Ви повинні пам’ятати про це, оскільки ми його переглянемо згодом.

6. Екстремальні вправи можуть призвести до рабдоміолізу

Коли люди беруть участь в екстремальних вправах, таких як біг на марафоні на великі дистанції або вправи з важкою атлетикою, вони ризикують завдати серйозної шкоди як м’язам, так і ниркам через стрес, накладений на їх систему, намагаючись підтримувати достатню енергію для підживлення м’язів. Стало звичною практикою вимірювати рівні креатинкінази в крові як відомий показник потенційного пошкодження [5]. Людині, рівень креатинкінази стає тривожно високою, швидше за все, потрібна негайна медична допомога, щоб уникнути ниркової [ниркової] недостатності.

Причиною ниркової недостатності є, швидше за все, міоглобін, який був скинутий у кров за рахунок компрометованих або мертвих м’язових клітин через рабдоміолізу. Якщо виділяється занадто багато міоглобіну, особливо при недостатньому забезпеченні водою, міоглобін може блокувати систему ниркової фільтрації, викликаючи стан, відомий як “гострий некроз канальців”. Проблему можна легко виявити, спостерігаючи за кольором сечі, який буде темно-коричневим. Дослідження, опубліковане в 2009 році, показало, що при рабдоміолізі ураження нирок передбачає пряму взаємодію міоглобіну з мітохондріями в клітинах нирок [33]. Отримане в результаті окислення мембран мітохондрій призводить до дихальної недостатності та подальшої загибелі клітин.

Міоглобінурія – термін, що використовується для опису наявності міоглобіну в сечі, як правило, внаслідок рабдоміолізу. За даними [37], у 15% пацієнтів з вираженою міоглобінурією розвивається гостра ниркова недостатність, і це пов’язано з високим рівнем смертності. Діаліз або внутрішньовенні рідини потрібно вводити досить швидко, інакше людина не зможе відновитися.

Ще в 1991 році група японських дослідників [38] продемонструвала, що коензим Q10 можна вводити перорально для захисту щурів від пошкодження м’язів через напружених фізичних вправ. Вони також помітили, що у щурів, яким вводили кофермент Q10, не було підвищеного рівня креатинкінази та лактатдегідрогенази, тоді як у контрольних щурів це було.

7. Міоглобін: Добрий, Поганий та Потворний

Міоглобін – це унікальний білок, спеціально адаптований для м’язових клітин, щоб допомогти їм у величезних потребах у кисні. Його фізична структура схематизована на рисунку праворуч. Він нагадує гемоглобін тим, що містить центральний елемент гема (схематично зображений червоним кольором), діючим інгредієнтом якого є один заряджений атом заліза (Fe). У той час як гемоглобін, який міститься в еритроцитах, транспортує кисень з легенів до всіх тканин організму, міоглобін функціонує для зберігання надлишкового кисню всередині м’язової клітини, щоб допомогти забезпечити буфер в періоди надмірного попиту. Він також транспортує кисень з клітинної стінки до мітохондрій. Навіть за допомогою міоглобіну нерідко трапляється так, що м’язам доводиться вдаватися до анаеробного обміну при напружених фізичних навантаженнях, під час яких молочна кислота накопичується і потрапляє в кров.

Міоглобін (Mg), існує, принаймні, у трьох різних формах, які можуть бути охарактеризовані як Mg⁺² (чорна), Mg⁺³ (тривалентного), і Mg⁺⁴ (Ферріл), в залежності від кількості заряду, який присутній на центральний атом заліза. Як Mg⁺², його здорового стан, він буде легко прийняти кисень і зберігати її, в той час, коли перетворюються в Mg⁺³ втрати електрона, стає інертним. Тим не менше, з втратою ще одного електрона, то стає Mg⁺⁴, Високотоксичних реактивна агент, який почне руйнуватися жирними кислоти, що містяться в зовнішній клітинній стінці м’язової клітини (так звана перекисне пошкодження) [35], і перейти до зруйнувати холестерин в клітинній стінці, а [31]. Міоглобін стає FERRYL міоглобіну в присутності надлишкової кількості вільних радикалів, тобто в умовах окисного стресу, викликаного високою реакційною здатністю сполук кисню, таких як перекис водню. Нагадаємо, що при терапії статинами, перекис водню утворюється в мітохондріях, так як процес руйнування кисню і перетворення його в воді є неповним – через недостатню подачі коферменту Q10.

Відмінна стаття, що описує процес, з допомогою якого клітина пошкоджена шляхом окисного стресу був написаний Джоном Фарбер в 1994 році [13]. Він писав: «Все аеробні клітини генерують, ферментатівен або неензіматіческій, конститутивний потік O₂^–, H₂O₂, і , можливо, *ОН. У той же час рясна антиоксидантна захисна сила більшості клітин, знову ж таки як ферментативна, так і неферментативна, не дозволяє цим видам спричинити пошкодження клітин. Тим не менш, існують ситуації, коли швидкість утворення частково знижених видів кисню збільшується та/або антиоксидантні захисні сили клітин ослаблені. У будь-якому випадку окислювальне пошкодження клітин може призвести.” [14, стор. 17]. Процес аеробного окислення джерел їжі для отримання енергії обмежений мітохондріями, щоб максимально захистити компоненти в цитоплазмі. міоглобін має завдання транспортувати кисень з клітинної стінки через цитоплазму до мітохондрій. Він не може уникнути впливу кисню, і коли він доставляє кисень, він обов’язково повинен контактувати з цими токсичними проміжними продуктами процесу, який в кінцевому підсумку перетворюється. кисень до води. Однією з найважливіших ролей коензиму Q10 у м’язових клітинах є нейтралізація пошкодження міоглобіну, спричиненого цими окислювачами.

Коли людина страждає від серцевого нападу (ішемічна подія), руйнування бляшок в стінці коронарної артерії може привести до закупорки потоку, в результаті чого частина їх серця відчувають крайню нестачу кисню. Однак одним з найнебезпечніших аспектів інфаркту є так званий реперфузійний період, коли кровообіг відновлюється, але після того, як клітини зазнали травми внаслідок дефіциту кисню [29]. Цей стан особливо проблематичний для серцевого м’яза, оскільки він так важливий для виживання. У дослідженні за участю щурів, які перенесли інфаркти, було запропоновано, що травма є прямим наслідком впливу міоглобіну Fe⁺⁴ (ферильний міоглобін) [1]. Оскільки клітини не змогли зберегти свій фізіологічний стан протягом періоду депривації, вони дуже вразливі до окисного стресу.

Після того, як жирові кислоти в клітинній стінці м’язів руйнуються через вплив токсичного міоглобіну Феррілу, клітина швидко розпадається. Оскільки клітинна стінка вже не є непроникною для іонів, велика кількість кальцію починає кидатися в клітину, і незабаром після її відмирання [14]. Сміття мертвих і відмираючих клітин розсіюється в кров і пробивається до нирок для вивезення. Це спричиняє величезне навантаження на нирки, що іноді може призвести і до їх недостатності [47], і ситуація каскадує в низхідну спіраль.

У 1994 р. Морденте та ін. опублікував документ, який досліджував in vitro ступінь, до якого коензим Q може захистити міоглобін від окислювального пошкодження [28]. Їх результати переконливо показали, що коензим Q може працювати як природний антиоксидант для міоглобіну. Процитуючи останнє речення свого реферату: “У сукупності ці дослідження припускають, що запропонована функція коферменту Q як природного антиоксиданту цілком може бути пов’язана з його здатністю знижувати міоглобін, активований H₂O₂ [перекисом водню]. Коензим Q повинен пом’якшити серцевий процес. або м’язові дисфункції, які викликані аномальним виробленням H₂O₂“.

8. Як холестерин захищає мембрани та економить енергію

Клітини ссавців не можуть вижити без холестерину [45]. Холестерин міститься у зовнішній стінці (клітинній мембрані) всіх клітин в організмі. Він також знаходиться у внутрішніх мембранах, які оточують як мітохондрії, так і лізосоми (висококислотні ємності травних ферментів). Щоб зрозуміти, як працює холестерин, потрібно щось знати про структуру клітинних мембран. Всі мембрани клітин побудовані з так званого ліпідного двошарового шару, як показано на малюнку праворуч. Ліпідний двошаровий містить два паралельних ланцюга фосфоліпідів (ті ж фосфоліпіди, які охоплюють частинки ЛПНЩ, так званий «поганий» холестерин). Фосфоліпіди мають унікальну властивість, що один кінець молекули гідрофобний (у воді нерозчинний), а другий – гідрофільний (водорозчинний). Дві ланцюги в ліпідному двошаровому орієнтуються так, що гідрофобні сторони обох шарів примикають до центру мембрани. Таким чином, цей центральний гідрофобний шар містить жирні кислоти, які вразливі до окисного пошкодження. Зовнішні частини, звернені як до зовнішньої, так і до внутрішньої частини клітини, є водорозчинними. Молекули холестерину розсіяні по всій мембрані в стратегічних місцях.

Стаття, опублікована в 2009 році Куцерка та ін. [22] добре підсумовує кілька відомих ролей холестерину в мембранах: “Холестерин міститься у всіх мембранах клітин тварин і необхідний для належної мембранної проникності та текучості. Він також необхідний для побудови та підтримки клітинних мембран, і може діяти як антиоксидант Останнім часом холестерин також залучається до процесів сигналізації клітин, і пропонується, щоб це дозволило утворити ліпідний пліт у плазматичній мембрані”. [Там само, с. 16358] У статті йдеться про те, як холестерин здатний орієнтуватися всередині мембрани або вертикально (перемикання мембрани), або горизонтально (секвестроване в гідрофобному центральному просторі ліпідного двошарового мембрани). Те, як вона орієнтована, залежить від ступеня насиченості жирних кислот у мембрані, причому насичені жирні кислоти сильно надають перевагу вертикалі над горизонтальною орієнтацією. Холестерин також може легко переходити з однієї сторони двошарової в іншу. Вся ця гнучкість у своїй орієнтації в межах мембрани дозволяє їй ефективно працювати як сигнальна молекула.

Захоплююча стаття, написана Томасом Хейнсом у 2001 році, пропонує нову, але переконливу роль холестерину у захисті клітинної мембрани від витоків натрію [20]. Усі клітини ссавців підтримують градієнт іонів через їх зовнішню стінку, який використовується для паливних хімічних процесів. Так званий натрієвий насос – це активний процес, який постійно викачує натрій з клітини, щоб підтримувати цю різницю заряду. Насос споживає АТФ. Працювати проти насоса – це пасивний механізм витоку, який змушує натрій відпливати назад у клітину. Наскільки мембрана може бути побудована для протистояння витоку (на зразок того, як укладання ізоляції на горищі будинку), їй буде потрібно менше АТФ для підтримки концентрацій натрію, відповідних для нормальної роботи клітини.

У статті Хейнса стверджується, що холестерин відіграє важливу роль у захисті клітинної стінки від витоку натрію. Витік натрію є значно більшою проблемою (він витікає в 7 – 11 разів швидше за відсутності холестерину) для ненасичених жирних кислот, ніж для насичених жирних кислот [4]. Однак ненасичені жирні кислоти також спонукають холестерин розташуватися в центральному шарі. Акумулюючи там, він забезпечує додаткову ізоляцію, що запобігає пасивному перескоку заряджених іонів натрію з зовнішньої сторони до внутрішньої частини клітини. Інші експерименти [30] показали, що відносні показники витоку натрію знижуються на 300% у присутності холестерину.

9. Докази пошкодження м’язів статином

Як правило, в Америці, якщо людина провалить стрес-тест або страждає на серцевий напад, а потім виявлено, що є заблокована коронарна артерія, буде введено стент для виправлення проблеми і розпочнеться терапія високими дозами статинів, з очікуванням що препарат буде потрібний на все життя. Сьогодні прийнято вважати, що незалежно від того, чи рівень їх холестерину вже низький, терапія статинами з високими дозами принесе достатню користь для компенсації будь-яких побічних ефектів, які вони можуть викликати. У той же час, цим пацієнтам рекомендується витрачати до години вправи на біговій доріжці, оскільки фізичні вправи показали високу користь для прогнозу серцевих захворювань. Вправа в поєднанні з метаболічними дефіцитами, викликаними статиновим препаратом, є потенційно смертельною комбінацією.

Як правило, також пацієнта не оповіщають, що поширеним побічним ефектом статинових препаратів є біль у м’язах та м’язова слабкість. Часто буває так, що такі симптоми з’являються не відразу. Насправді іноді може пройти роки, перш ніж терапія статинами призведе до достатньої шкоди, щоб викликати явні симптоми. На той час людина цілком може повірити, що біль і слабкість є просто наслідком дорослішання.

Широко стверджується, і користувачі статинів, схоже, прийняли цю концепцію, що, поки ви контролюєте рівень ферментів, ви можете просто припинити терапію статинами, якщо ферменти надто високі, і все буде добре. Однак, судячи з деяких сумних історій, які з’являються на сторінках коментарів по всьому Інтернету, для деяких людей це виявилося не так.

У статті, опублікованій у липні 2009 р. [27], досліджено зв’язок між фізичним ураженням м’язів та скаргами пацієнтів на слабкість або біль у м’язах. Пацієнти, які повідомили про слабкість, казали, наприклад, що важко встати з сидячого положення без опори на руку. Ті, хто повідомив про біль, як правило, казали, що після фізичних вправ він гірший. Тільки у одного з 44 пацієнтів обстежився відкритий рабдоміоліз, рівень сироватки креатинкінази в сироватці крові вимірювався в 57657 ОД / л. Цей пацієнт потребував лікарняного лікування для лікування свого болю.

Автори були зацікавлені в дослідженні того, наскільки можна пошкодити м’язи за допомогою біопсії м’язів для цих пацієнтів. Вони порівнювали їх з 20 пацієнтами, які ніколи не приймали статин. У 44 пацієнтів, які приймали статини, двадцять п’ять мали чіткі пошкодження м’язів. Жодна з 20 контрольних груп не мала жодних доказів пошкодження. Крім одного пацієнта з явним рабдоміолізом, жоден з інших не мав рівня м’язового ферменту вище відрізаного, вважаючи верхній рівень “нормальним”. Для пацієнтів з травмами в середньому 10% їх волокон отримали травми. Автори дійшли висновку, що відсутність підвищеного рівня креатинкінази не виключає структурної травми м’язів.

10. Статини та серцева недостатність

У статті під назвою “Ловастатин знижує рівень коензиму Q у людини” [16] однозначно зазначено в рефераті: “Встановлено, що коензим Q10 незамінний для роботи серця”. Серце – це м’яз, а значить, воно підпорядковане всім тим же законам фізики, що і скелетні м’язи. Вона стикається з тією ж проблемою дефіциту палива через різні впливи, які статини мають на обмін речовин, обговорений вище. Клітини серцевого м’яза також повинні були б канібалізувати себе, щоб отримати достатню кількість палива, а також зазнали пошкодження клітинних мембран через вплив міоглобіну Феррілу.

Стаття, опублікована в 2004 р. [42], надає правдоподібну теорію процесу, завдяки якому м’язові клітини серця старіють з неповноцінним віком, в кінцевому підсумку призводять до серцевої недостатності. Аргумент чудово поєднується з логічними відрахуваннями, пов’язаними з механізмом, за допомогою якого статини пошкоджують клітини, і призводить до неминучого висновку, що статини змушують вас старіти прискореними темпами. Процес передбачає низхідну спіраль, спричинену дефіцитом як мітохондрій, так і лізосом. Нагадаємо, що мітохондрії відповідають за подачу палива в клітину, а лізосоми відповідають за перетравлення та розкладання залишків відходів. У статті стверджується, що низхідна спіраль викликана “безперервним фізіологічним окислювальним напругою”. Окислювальний стрес значно посилюється статинами, оскільки вони виснажують постачання як антиоксидантів, таких як коензим Q10, так і свіжих фосфоліпідів та холестерину для відновлення пошкоджених клітинних стінок. Сміття з пошкоджених фосфоліпідів у клітинній стінці, мітохондріальній стінці та стінках лізосоми повинні бути зняті лізосомами, перекопані та знешкоджені. За нормальних обставин лізосоми легко розщеплюють їх у висококислому середовищі, використовуючи свої потужні травні ферменти.

Коли лізосоми не в змозі перетравити сміття, що накопичується з пошкоджених клітинних стінок, залишок, що залишився, називається “ліпофусцин”. Ліпофусцин вважається ознакою старості, накопичуючись у печінці, нирках, серцевому м’язі та нервових клітинах у міру дорослішання. Вважається, що ліпофусцин є продуктом окислення ненасичених жирних кислот і свідчить про пошкодження мембрани, як на зовнішній стінці клітини, так і на стінках лізосом і мітохондрій [17].

Для довгострокових користувачів статинів, ліпофусціновие майже напевно накопичується, тому що їх лізосоми дисфункціональні. Ця умова буде виникати не тільки в серці, але і у всіх клітинах організму. Як згадувалося раніше, статини покалічити виробництво доліхол, антиоксиданти , які відіграють важливу роль у захисті лізосоми від витоку іонів водню. Лізосоми також залежати від холестерину в їх мембрані, щоб забезпечити додаткову ізоляцію від розсіювання заряду. При постійній витоку назовні з H⁺ іони, лізосоми не можуть підтримувати їх рН на досить кислий рівні, щоб дозволити їх ферменти до роботи. Як наслідок, неразлагающіеся сміття, тобто липофусцина, накопичується в лізосомах, і клітина не має резервну системи ремонту, щоб врятувати катастрофу. Остання пропозиція в конспекті [42] говорить: «Це взаємозалежне мітохондріальні і лізосомальні пошкодження в кінцевому підсумку призводить до функціональної недостатності і смерті кардіоміоцитів {клітини серцевого м’яза].»

Доктор Пітер Лангсхоен вважає , що статини індукувати зростання епідемії в падінні серцевої недостатності. Він писав: «У моїй практиці 17 років в Тайлер, штат Техас, я бачив страшне збільшення серцевої недостатності вторинної по відношенню до статинами використання, ‘статини кардіоміопатії. За останні п’ять років, статини стали більш потужними, прописують в більш високих дозах, і використовуються з необачними у літніх людей і у хворих з «нормальним» рівнем холестерину. Ми в розпал епідемії ХСН в США з різким збільшенням в протягом останнього десятиліття. Чи повинні ми причина цієї епідемії через наше ревне використання статинів? У більшій частині я думаю, що відповідь так.» (Статини і серцева недостатність).

Доктор Дуейн Грейвлайн, давній прихильник небезпек терапії статинами, надав дуже чіткий опис (Дуейн Грейвлайн статини і серцевої недостатності) ролі коензиму Q10 в серце, і причина, чому його інгібування статини б привести до серцевої недостатності. Ви можете знайти кілька посилань на відповідні статті д-ра Лангсхоен на цій сторінці.

Недавно проведене дослідження (листопад 2009 р.) [8] виявило, що пацієнти з діастолічною серцевою недостатністю, які приймали статини, мали значно гірший результат, ніж пацієнти, які не приймали статину. Діастолічна серцева недостатність відрізняється від систолічної серцевої недостатності тим, що вона пов’язана з дисфункцією серця під час фази спокою, а не з фазою скорочення. Однак це причина майже половини випадків серцевої недостатності, і вона однаково смертельна, як і систолічна форма. У дослідженні було підтверджено, що люди з діастолічною серцевою недостатністю, які перебували на терапії статинами, швидше мали проблеми з легенями і мали меншу здатність до фізичного навантаження (слабкіші м’язи, бідніша толерантність до фізичних вправ), ніж ті, що не мають статинів.

11. Статини та хвороби легенів

Статин промисловість намагалася просувати ідею , що статини може бути корисним при лікуванні пневмонії. Вони прийшли до такого помилкового висновку через ретроспективні дослідження, в яких спостерігаються переваги приходять, я підозрюю, що з-за того, що ті, хто приймав статини отримали користь від високого рівня холестерину в протягом багатьох років, ймовірно, до введення статини. Промисловість була досить натхнена попередніми позитивними показаннями до потім провести плацебо-контрольовані дослідження, щоб спробувати узаконити свої претензії. Однак дослідження зворотний ефект, тому що вони ясно показали, що терапія статинами не тільки не корисно, але на самому справі призвело до значно гіршим прогнозом [26] [12] (див. (статини збільшення пневмонії ризику), для пневмонії важкої досить, щоб вимагати госпіталізації, підвищений ризик виникнення приймаючи статини був тривожний 61% [12].

Вплив статинів на м’язи поширюється і на дихальні м’язи, що призводить до утруднення дихання та подальшої недостатності кисню, що, звичайно, ще більше посилює як пневмонію, так і серцеву недостатність. Крім того, зараз добре відомо, що в рідкісних випадках статинові препарати викликають важке захворювання легенів, так звану “інтерстиціальну хворобу легень” (ІЛС) [24] [44] [15]. ІЛД зараз внесений до списку як рідкісний побічний ефект для всіх статинових препаратів.

У чудовій оглядовій статті, опублікованій у 2008 році, Фернандес та ін. [15] визначити кілька можливостей того, як статини можуть викликати інтерстиціальну пневмонію. Вони розпочинають своє обговорення, проводячи аналогію з аміодароном, препаратом, який, як відомо, викликає дуже подібний вид патології, який включає скупчення лізосомальних тіл включення, тобто ліпофусцину, уламків клітинної мембрани, описаних раніше в розділі при захворюваннях серця.

Аміодарон належить до дуже поширеного класу лікарських засобів, відомих як “амфіфільні” препарати: вони мають як гідрофільний (водорозчинний), так і ліпофільний (жиророзчинний) компонент у своїй хімічній структурі. Ця властивість дозволяє їм перетинати мембрани клітин, щоб досягти бажаного біохімічного впливу. Однак процес, за допомогою якого вони потрапляють у клітину, передбачає деградацію ліпідів у клітинній мембрані [2]. Фрагменти мембрани відриваються від клітинної стінки і переносять препарат разом з ними в клітину. Як наслідок погіршення клітинної стінки, витік натрію призведе до втрати клітиною енергії з усіма описаними раніше негативними наслідками.

Фернандес та ін. стверджують, що, як і аміодарон, статини мають амфіфільну структуру, оскільки містять аполярне (ліпофільне) кільце та гідрофільний бічний ланцюг. Дійсно тривожне спостереження – це те, що з часом амфіфільні препарати стають більш ефективними при надходженні в клітини. Здається логічним, що погіршення клітинної стінки дозволить покращити проникність молекули препарату. Але це означає, що будь-який вплив препарату на клітину буде збільшено, що призведе до прискореного пошкодження та руйнівного каскаду.

Аміодарон – це сильний антидисритмічний засіб, тобто препарат, який застосовується для спроби виправити нерегулярний серцебиття під час серцевої недостатності або післяопераційної. Він має численні побічні ефекти, але, мабуть, найбільш серйозним побічним ефектом є інтерстиціальне захворювання легенів. У статті, написаній у 2001 р. [3], досліджувався ймовірний механізм ураження легенів. Автори провели експерименти in vitro на клітинах легеневої тканини, витягнутих із хом’яків. Вони зазначили, що вплив препарату зменшило потенціал мітохондріальної мембрани (іони Н⁺ витікали з мітохондрій), а згодом кількість АТФ у клітині знизилася на 32-77%. Навіть при додаванні глюкози мітохондрії не змогли відновити виснажений АТФ; тобто мітохондрії не функціонували належним чином для отримання енергії з глюкози. Зрештою, клітини загинули. Вони дійшли висновку, що мітохондріальна дисфункція – це шлях, яким наркотик спричинив загибель клітин.

Те, що вони описують, – це по суті той самий процес, при якому статини призводять до проблем у м’язових клітинах. Фернандес та ін. погоджуюся з моїм аргументом, що, як і аміодарон, статини можуть викликати інтерстиціальну хворобу легенів через їх руйнування ланцюга транспорту електронів мітохондрій та подальше виснаження АТФ. Клітини легенів особливо вразливі до окислювального пошкодження, оскільки на них покладено завдання захоплювати кисень з повітря та транспортувати його до крові. Я також підозрюю, що, хоча кількість випадків повідомлення про інтерстиальне захворювання невелика, є значно більша кількість людей, легені яких були порушені статинами, але легенева функція ще не погіршилася до катастрофічної точки. Натомість вони відчувають певне утруднене дихання та відчуту нездатність отримати достатню кількість кисню. Як і при м’язовій слабкості, такі симптоми можуть залишатися незафіксованими, оскільки пацієнт не може знати, що те, що він переживає, не є нормальним аспектом старіння. Звичайно, очікується підвищена сприйнятливість до вірусної пневмонії, коли клітини легенів страждають від недостатньої енергії та деградованої клітинної стінки.

12. Статини та діабет

Випробування JUPITER щодо статинового препарату Крестор широко наголошувалося як доказ того, що статинні препарати можуть затримати інфаркти для людей, у яких високий рівень показника запалення, який називається С-реактивним білком. Однак, що менш відомо про це випробування, це те, що він виявив чіткий зв’язок між статиновими препаратами (або, принаймні, Крестор) та підвищеним ризиком розвитку діабету (Випробування JUPITER та діабет) [36]. За словами доктора Джея Коена, люди, які брали Крестор у дослідженні, на 25% збільшували ризик розвитку діабету, порівняно з контрольною групою. Це насторожує, адже діабет сам по собі є надзвичайно сильним фактором ризику серцевих захворювань.

Підшлункова залоза синтезує інсулін у своїх бета-клітинах, а дефекти вироблення інсуліну (або занадто мало його, або відсутність реакції на нього) є причиною діабету. Інсулін використовується клітинами організму для каталізації транспорту глюкози в клітину. Без інсуліну або з погано функціонуючим інсуліном цукор накопичується в крові, і клітини стають енергоголодними.

Було проведено велику кількість досліджень з біохімії бета-клітин та механізмів їх вироблення інсуліну, і було встановлено, що бета-клітини потребують наявності холестерину [46] та жирів [11], перш ніж вони вивільняють інсулін. Недостатній рівень холестерину та неякісні фосфоліпіди у зовнішній мембрані бета-клітини, ймовірно, погіршують її здатність транспортувати інсулін по мембрані. Статинові препарати, звичайно, знижують біодоступність холестерину, але і жирних кислот, оскільки вони транспортуються в кров через ті ж частинки ЛПНЩ, які пригнічують статини. Таким чином, легко зрозуміти, чому статини можуть викликати підвищений ризик діабету.

Крім перерахованих вище дефектів клітинної мембрани, порушена функція мітохондрій у бета-клітинах також була чітко задіяна при діабеті, в дослідженнях, що включали діабетичних мишей з дефектними мітохондріальними генами [39]. Ці миші виявляли знижену секрецію інсуліну, коли їм було лише п’ять тижнів, і їх мітохондрії мали ненормальний вигляд і не змогли підтримувати адекватний градієнт заряду по своїх мембранах. Іншими словами, вони виявили дефекти, подібні до того, що можна було б очікувати при зниженому коензимі Q10 внаслідок впливу статинів. Старі миші з таким же дефектом сильно бракували вироблення інсуліну, оскільки багато їх бета-клітини підшлункової залози відмирали.

Інсулін пригнічує вивільнення жирів як з жирових клітин, так і з печінки, а отже, буде спостерігатися дефіцит жиру в кровопостачанні після вивільнення інсуліну, якщо тільки немає вже рясних жирів. Таким чином, це біологічно добра стратегія, щоб бета-клітини переконалися, що жири та холестерин добре поставляються перед тим, як вводити інсулін у кров. Я раніше широко писав з цього приводу (пояснюється метаболічний синдром).

У дослідженні, опублікованому в березні 2009 р. [41], було розглянуто взаємозв’язок між вживанням статинних препаратів та рівнем глюкози в крові натще, тест, як правило, проводиться для оцінки ризику діабету. Вони згрупували 345,417 пацієнтів у дві категорії: з попереднім діагнозом діабету або без нього. Вони порівнювали рівень глюкози натще до того, як вони почали приймати статини, а потім після того, як вони були в статинах в середньому два роки. В обох групах вони отримали високо значущий (P < 0,0001) результат підвищення рівня глюкози натще для тих, хто проводив терапію статинами.

Зниження здатності глюкози потрапляти в м’язові клітини, як наслідок зменшення надходження інсуліну, призведе до отримання травми для м’язових клітин, які намагаються вижити при недостатній фабриці аеробного метаболізму. Оскільки м’язи змушені переходити на набагато менш ефективний анаеробний метаболізм глюкози, щоб уникнути окислювального пошкодження, їм потрібно набагато більше глюкози для задоволення їх енергозабезпечення, ніж потрібно, якщо їх мітохондріальна фабрика, що виробляє енергію, працювала належним чином. Однак знижений інсулін ускладнює отримання достатньої кількості глюкози. Це змусить клітину перейти в режим голодування, що призводить до канібалізації внутрішнього м’язового білка. Сприйнятим результатом з часом буде надзвичайна м’язова слабкість.

13. Висновок

Якщо ви живете в Сполучених Штатах, і ваш лікар встановив, що ви ризикуєте серцевими нападами, він, ймовірно, призначив статин з високою дозою, навіть якщо рівень холестерину не високий. Ви, ймовірно, також були поставлені на дієту з низьким вмістом жиру, з низьким вмістом жирів, і вас заохочують щодня працювати на біговій доріжці.

Моє дослідження показує, що якщо ви суворо дотримуєтесь всіх порад лікаря, ви рано чи пізно зіткнетесь з серйозними пошкодженнями м’язів. Вплив статинового препарату на мітохондрії та на клітинні стінки м’язових клітин такий, що навіть скромні фізичні навантаження можуть призвести до рабдоміолізу. Для деяких буде очевидним, що побічні ефекти занадто згубні, і терапію статинами необхідно припинити. Для інших це пошкодження відбудеться більш підступно, і не стане очевидним, поки не буде проведено років після терапії статинами. Але часто пацієнти виявляють, що симптоми залишаються і після припинення прийому препарату – буде вже пізно, щоб відновити пошкодження м’язів. Або, що ще гірше, вони розвинуть ниркову недостатність або серцеву недостатність як наслідок.

Препарати статину мають багато несприятливих побічних ефектів, але, мабуть, найчастіші скарги стосуються м’язового болю та м’язової слабкості. У цьому нарисі я розробив фізіологічне пояснення механізму, що відповідає за цей побічний ефект. Це пов’язано з тим, що статини перешкоджають синтезу не тільки холестерину, а й коферменту Q10 та доліхолів. Статини також знижують біодоступність клітин як жирних кислот, так і всіх дієтичних антиоксидантів, завдяки різкому зниженню рівня ЛПНЩ у сироватці крові, яка доставляє ці необхідні поживні речовини клітинам.

Без достатнього коензиму Q10 м’язові клітини страждають від порушення здатності генерувати енергію для підживлення їх скорочень. Вони змушені канібалізувати власні білки, щоб вижити. У той же час утворюються потужні окислювачі, які пошкоджують міоглобін у клітині, роблячи його одночасно неефективним для транспортування кисню та токсичним для клітинної стінки. Окислений міоглобін, відомий як “міоглобін ферилу”, токсичний для жирних кислот, які є основним компонентом клітинної стінки. При недостатньому вмісті холестерину в клітинній стінці клітина не може утримувати заряд, і це також призводить до того, що вона витрачає енергію. Лізосоми не в змозі перетравити сміття, оскільки вони не можуть підтримувати достатньо кисле середовище. Проблема ще більше посилюється глибоким дефіцитом холестерину, який би забезпечив подальший захист від окисного пошкодження жирних кислот та витоку іонів у клітинну стінку, мітохондріальну стінку та стінку лізосоми. Врешті-решт клітина розпадається і міоглобін вивільняється в кров. Він пробивається до нирок, які намагаються ним утилізувати. Але міоглобін Феррілу також токсичний для нирок, що призводить до важких захворювань нирок.

Дієта з низьким вмістом жиру та режим фізичних навантажень збільшать ймовірність того, що препарат із статином спричинить проблеми. Енергійні вправи збільшують енергетичні потреби м’язів, а дієта з низьким вмістом жиру ще більше знижує біодоступність жирних кислот для заміни пошкоджених клітинних стінок. Крім того, клітинні стінки, що складаються з ненасичених жирів, більш уразливі до нападу міоглобіну Феррілу, ніж ті, що складаються з насичених жирів.

Оскільки серце також є м’язом, воно також страждає від пошкодження внаслідок впливу статинів. Це призводить до зниження ймовірності одужання після діастолічного інфаркту та збільшення шансу розвитку серцевої недостатності. Пошкоджені клітини дихальної системи призводять до підвищеного ризику як пневмонії, так і інтерстиціальної хвороби легень, обидві вони дуже небезпечні для тих, хто має слабке серце.

Випробування JUPITER показало, що група лікування на 25% підвищила ризик діабету, і я пояснив вище, чому це було би правдою. Цукровий діабет є важливим фактором ризику серцевих захворювань, тому цей результат тривожний, і можна задатися питанням, чи було випробування припинено достроково, щоб уникнути ще більше погіршення цього числа. Доктор Уїльям Девіс, кардіолог, який вважає, що статини повинні бути крайнім засобом у лікуванні серцевих захворювань, говорить про те, що йдеться про випробування JUPITER: “Я розглядаю протистояння Крестора через аргумент JUPITER на громадськість як повну користь безпорадна ситуація, з якою опиняються багато американців: Скоротіть споживання жиру, їжте більше здорових цільних зерен і .. холестерину та СРБ – це швидко зростає! “Вам потрібен Крестор! Дивіться, я сказав вам, що це генетично”, – каже лікар після відвідування приємної AstraZeneca- спонсорська вечеря з наркотиками”. (Повідомлення в блозі доктора Девіса про JUPITER)

Ця новина тільки що, що навіть діти в даний час проходять тестування на високий рівень холестерину, і в даний час передбачається, що вони повинні бути поставлені на ліки статини, якщо вони не можуть контролювати рівень холестерину в крові (Діти, що приймають статини??). Я вважаю, ця новина буде вкрай заважаючи, тим більше, що жоден з контрольованих статини випробувань були проведені на дітей. Ми поняття не маємо, що негативні наслідки статини можуть надавати на що формується нервової системи дитини. Тим неменше, було показано, що статини може повністю зруйнувати нервову систему ембріона [13].

Чудова недавня публікація Джеффа Кейбла (грудень, 2009) [7] аналізує набір 885 самозвітів побічних ефектів терапії статинів пацієнтів. Хоча звіти охоплювали широкий спектр відомих побічних ефектів статинів, включаючи когнітивні порушення, м’язовий біль та слабкість, шкірні проблеми та сексуальну дисфункцію, найбільше заважає велика кількість повідомлень про важкі неврологічні ушкодження. Найбільш хвилюючим було те, що було загалом 17 повідомлень про АЛС з двома додатковими повідомленнями, пов’язаними зі погіршенням рухових нейронів, які він вважає разом 1, щоб отримати загальну кількість 18. У АЛС нервові клітини відходять або гинуть, і можуть більше не надсилає повідомлення м’язам. Це врешті-решт призводить до ослаблення м’язів, посмикувань і, зрештою, паралічу. У міру прогресування захворювання ковтання і дихання стають утрудненими. Більшість жертв гинуть протягом п’яти років після встановлення діагнозу.

Зауваження автора, пов’язані з неврологічними розладами та АЛС, цитуються тут: “Один фрагмент інформації, отриманої з облікових записів пацієнтів, – це очевидна захворюваність на основні нейродегенеративні захворювання, які, можливо, були спричинені терапією статинами. … Найрідкісніші з них. Умови ALS, але лише в 351 звітах було достатньо випадків, щоб передбачити (на основі статистики захворюваності), що перед тим, як буде виявлено вісімнадцять випадків ALS / MND, потрібно буде написати три мільйони шістсот тисяч рахунків. така дивовижна велика кількість випадків, щоб повідомити в такій невеликій групі учасників, що було б правильно запитати, чи була допущена фундаментальна помилка. Відсутня помилка, також правильно запитати: що насправді відбувається? Що реально? ризик, викликаний статиновою терапією? ”

У літературі є попередні докази, що свідчать про зв’язок між статинами та АЛС – дослідження звітів про побічні події FDA [10], а також дослідження, що показує, що високий рівень холестерину захищає від АЛС [19]. Наступне моє есе буде присвячено тому, що статинські препарати можуть негативно впливати на нервову систему: я стверджую, що статини підвищують ризик не лише АЛС, але і розсіяного склерозу, хвороби Паркінсона та Альцгеймера.

Подяка

Я хотів би подякувати Гліну Уейнрайт за те, що він вказав мені як на його чудовий оглядовий документ, так і на дуже інформативну та захоплюючу статтю Хейнса [20] про витоки протону та натрію через ліпідні шари, які зіграли вирішальну роль у моїх аргументах щодо пошкодження статинами м’язи.

Список літератури

[1] A Arduini, L. Eddy, and P. Hochstein, “Detection of ferryl myoglobin in the isolated ischemic rat heart,” Free-Radic-Biol-Med. (1990) Vol. 9, No. 6, pp. 511-3.
[2] M. Baciu, S.C. Sebai, O. Ces, X. Mulet, J.A. Clarke, G.C. Shearman, and R.V. Law, Templer RH, Plisson C, Parker CA, Gee A. “Degradative transport of cationic amphiphilic drugs across phospholipid bilayers.” Philos Transact A Math Phys Eng Sci. (2006) Oct 15, Vol. 364(1847), pp. 2597-614.
[3] M.W. Bolt,J. W. Card, W.J. Racz, J.F. Brien and T.E. Massey, “Disruption of Mitochondrial Function and Cellular ATP Levels by Amiodarone and N-Desethylamiodarone in Initiation of Amiodarone-Induced Pulmonary Cytotoxicity,” JPET (2001) September 1, Vol. 298, No. 3, pp. 1280-1289.
[4] S.L. Bonting, P.J. van Breugel, F.J. Daemen, “Influence of the lipid environment of the properties of rhodopsin in the photoreceptor membrane,” Adv. Exp. Med. Biol. (1977) Vol. 83, pp. 175-89.
[5] P. Brancaccio, N. Maffulli, and F.M. Limongelli, “Creatine kinase monitoring in sport medicine” British Medical Bulletin (2007) Vol. 81-82. No. 1, pp. 209-230; doi:10.1093/bmb/ldm014
[6] E. Bruckert, G. Hayem, S. Dejager, et al. “Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients — the PRIMO study.” Cardiovasc Drugs Ther (2005) Vol. 19, pp. 403-14.
[7] J. Cable, “Adverse Events of Statins — An Informal Internet-based Study,” JOIMR (2009, December, Vol. 7, No. 1; http://www.joimr.org/JOIMR_Vol7_No1_Dec2009.pdf.
[8] L.P. Cahalin, PT, PhD, et al., CHEST 2009: American College of Chest Physicians Annual Meeting, Poster 592. Presented November 4, 2009.
[9] J.C. Chatham, “Lactate – the forgotten fuel!” J Physiol. (2002) July 15; 542(Pt 2), p. 333. doi: 10.1113/jphysiol.2002.020974.
[10] E. Colman, A. Szarfman, J. Wyeth, et al., “An evaluation of a data mining signal for amyotrophic lateral sclerosis and statins detected in FDA”s spontaneous adverse event reporting system,” Pharmacoepidemiol Drug Saf (2008) Vol. 17, pp. 1060-76.
[11] B.E. Corkey, J.T. Deeney, G.C. Yaney, K. Tornheim, and M. Prentki, “The Role of Long-Chain Fatty Acyl-CoA Esters in Beta-Cell Signal Transduction,” American Society for Nutritional Sciences, (2000) pp. 299S-304S.
[12] S. Dublin, M.L. Jackson, J.C. Nelson, N.S. Weiss, E.B. Larson, and L.A. Jackson, “Statin use and risk of community acquired pneumonia in older people: population based case-control study,” BMJ (2009) Vol. 338, p. b2137 ; doi:10.1136/bmj.b2137
[13] R.J. Edison and M. Muenke, “Central nervous system and limb anomalies in case reports of first-trimester statin exposure,” N Engl J Med (2004) Vol. 350, pp. 1579-1582.
[14] J.L. Farber, “Mechanisms of cell injury by activated oxygen species.” Environ Health Perspect. (1994) December; Vol. 102 (Suppl 10), pp. 17-24.
[15] A.B. Fernandez, R.H. Karas, A.A. Alsheikh-Ali, and P.D. Thompson, “Statins and interstitial lung disease: a systematic review of the literature and of food and drug administration adverse event reports.” Chest, (2008) Oct, Vol. 134 No. 4, pp. 824-30. Epub 2008 Aug 8.
[16] K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson,L.J. Xia,C.Q. Ye, and H. Tamagawa, “Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans,” PNAS (1990) November 1, Vol. 87, No. 22, pp. 8931-8934.
[17] C. Gaugler, “Lipofuscin”, Stanislaus Journal of Biochemical Reviews May (1997).
[18] Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, Greco A, Littarru G (1993). “Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study”. J Clin Pharmacol 33 (3): 226-9. PMID 8463436.
[19] M.R. Goldstein, L. Mascitelli, and F. Pezzetta, “Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis,” Neurology (2008) Vol. 71, p. 956.
[20] T. H. Haines, “Do Sterols Reduce Proton and Sodium Leaks through Lipid Bilayers?” Progress in Lipid Research (2001) Vol.40, pp. 299-324.
[21] S. Jamil and P. Iqbal, “Rhabdomyolysis induced by a single dose of a statin.” Heart (2004) Jan; Vol. 90 No. 1, p. e3.
[22] N. Kucerka, D. Marquardt, T.A. Harroun, M-P Nieh, S. R. Wassall, and J. Katsaras, “The Functional Significance of Lipid Diversity: Orientation of Cholesterol in Bilayers is Determined by Lipid Species,” J. Am. Chem. Soc. (2009) Vol. 131, pp. 16358-16359.
[23] J.M. Land, J.A. Morgan-Hughes, and J.B.Clark, ” Mitochondrial myopathy: biochemical studies revealing a deficiency of NADH-cytochrome b reductase activity.” J. Neurol. Sci. 50: 1-13, 1981.
[24] S. Lantuejoul, E. Brambilla, C. Brambilla, and G. Devouassoux, “Statin-induced Fibrotic Nonspecific Interstitial Pneumonia,” Eur Respir J. (2002) Vol. 19, pp. 577-580.
[25] R.S. Lees and A.M. Lees, “Rhabdomyolysis from the Coadministration of Lovastatin and the Antifungal Agent Itraconazole,” NEJM (1995) Vol. 333, pp. 664-665.
[26] S.R. Majumdar, F.A. McAlister, D.T. Eurich, R.S. Padwal, and T.J. Marrie, “Statins and outcomes in patients admitted to hospital with community acquired pneumonia: population based prospective cohort study,” BMJ (2006) Vol. 333, p. 999.
[27] M.G. Mohaupt, MD, R.H. Karas, MD PhD, E.B. Babiychuk, PhD, V. Sanchez-Freire, K. Monastyrskaya, PhD, L. Iyer, PhD, H. Hoppeler, MD, F. Breil and A. Draeger, MD “Association between statin-associated myopathy and skeletal muscle damage,” CMAJ (2009) July 7 Vol. 181 No. 1-2 ; doi:10.1503/cmaj.081785.
[28] A. Mordente, S. A. Santini, G. A. D. Miggiano, G. E. Martorana, T. Petitti, G. Minotti, and B. Giardina, “The Interaction of Short Chain Coenzyme Q analogs with Different Redox States of Myoglobin,” The Journal of Biological Chemistry, (1994) Vol. 269, Mo. 44, pp. 27394-27400.
[29] R.A. Oleka, J. Antosiewicza, J. Popinigisa, R. Gabbianellib, D. Fedelib and G. Falcionib, “Pyruvate but not lactate prevents NADH-induced myoglobin oxidation,” Free Radical Biology and Medicine (2005) June; Vol. 38, Issue 11, pp. 1484-1490; doi:10.1016/j.freeradbiomed.2005.02.018.
[30] D. Papahadjopoulosa “Na⁺-K⁺ discrimination by $B!H(Bpure$B!I(B phospholipid membranes,” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) (1971) Vol. 241, Issue 1, 6 July 1971, pp. 254-259
[31] R.P. Patel, U. Diczfalusy, S. Dzeletovic, M.T. Wilson and V.M. Darley-Usmar, “Formation of oxysterols during oxidation of low density lipoprotein by peroxynitrite, myoglobin, and copper, “Journal of Lipid Research (1996) Vol. 37, pp. 2361-2371.
[32] S. Pitkanen, A. Feigenbaum,, R. Laframboise, and B.H. Robinson, “NADH-coenzyme Q reductase (complex I) deficiency: heterogeneity in phenotype and biochemical findings,” J. Inherit. Metab. Dis. (1996) Vol. 19, pp. 675-686.
[33] E.Y. Plotnikov, A.A. Chupyrkina, I.B. Pevzner, N.K. Isaev, and D.B. Zorov, “Myoglobin causes oxidative stress, increase of NO production and dysfunction of kidney’s mitochondria,” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease (2009) Vol. 1792, Issue 8, August pp. 796-803; doi:10.1016/j.bbadis.2009.06.005 [34] T. Pozefsky, R G Tancredi, R T Moxley, J Dupre, and J D Tobin “Effects of brief starvation on muscle amino acid metabolism in nonobese man.” J Clin Invest. (1976) February, Vol. 57, No. 2, pp. 444-449. doi: 10.1172/JCI108295.
[35] S.I. Rao, A. Wilks, M. Hamberg, and P.R. Ortiz de Montellano, “The Lipoxygenase Activity of Myoglobin,” The Journal of Biological Chemistry (1994) Vol. 269, No. 10, pp. 7210-7216.
[36] M. Rizzo, G.A. Spinas, G.B. Rinia and K. Berneis, “Is diabetes the cost to pay for a greater cardiovascular prevention?” International Journal of Cardiology (2009), article in press; doi:10.1016/j.ijcard.2009.03.001
[37] A. Shahapurkar, S. M. Tarvade, N. M. Dedhia, S. Bichu, “Exertional Myoglobinuria Leading to Acute Renal Failure: A Case Report” Indian Journal of Nephrology (2004) Vol. 14, pp. 198-199.
[38] Y. Shimomura, M. Suzuki, S. Sugiyama, Y. Hanaki, and T. Ozawa, “Protective effect of coenzyme Q10 on exercise-induced muscular injury.” Biochem Biophys Res Commun. (1991) Apr 15;176(1):349-55.
[39] J.P. Silva, M. Kohler, C. Graff, A. Oldfors, M.A. Magnuson, P.O. Berggren, and N.G. Larsson, “Impaired insulin secretion and beta-cell loss in tissue-specific knockout mice with mitochondrial diabetes” Nat Genet. (2000) Nov; Vol. 26, No. 3, pp. 336-40.
[40] H. Sinzinger, R. Wolfram, and B.A. Peskar, “Muscular side effects of statins,” J Cardiovasc Pharmacol (2002) Vol. 40, pp. 163-71.
[41] R. Sukhija, MD, S.Prayaga, MD, M. Marashdeh, MD, Z. Bursac, PhD, MPH, P. Kakar, MD, D. Bansal MD, R. Sachdeva, MD, S.H. Kesan, MD, and J.L. Mehta, MD, PhD, “Effect of Statins on Fasting Plasma Glucose in Diabetic and Nondiabetic Patients” Journal of Investigative Medicine (2009) March; Vol. 57, Issue 3, pp. 495-499; doi: 10.231/JIM.0b013e318197ec8b
[42] A. Termana and U.T. Brunk “The Aging Myocardium: Roles of Mitochondrial Damage and Lysosomal Degradation,” Heart, Lung and Circulation (2005) June, Vol. 14, Issue 2, pp. 107-114; doi:10.1016/j.hlc.2004.12.023
[43] G. Wainwright, L. Mascitelli, and M.R. Goldstein, “Cholesterol-lowering Therapy and Cell Membranes. Stable Plaque at the Expense of Unstable Membranes?” Arch. Med. Sci. (2009) Vol. 5, No. 3, pp. 289-295.
[44] T. Walker, J. McCaffery and C. Steinfort, “Potential link between HMG-CoA reductase inhibitor (statin) use and interstitial lung disease,” MJA (2007) Vol. 186, No. 2, pp. 91-94.
[45] P.L. Yeagle, The Biology of Cholesterol (1988) 242 pp. CRC Press, Boca Raton, FL.
[46] F. Xia, L. Xie, A. Mihic, X. Gao, Y. Chen, H.Y. Gaisano and R.G. Tsushima, “Inhibition of Cholesterol Biosynthesis Impairs Insulin Secretion and Voltage-Gated Calcium Channel Function in Pancreatic Beta-Cells,” Endocrinology (2008) Vol. 149, No. 10, pp. 5136-5145.
[47] R.A. Zager and K.M. Burkhart, “Differential effects of glutathione and cysteine on Fe2+, Fe3+, H2O2 and myoglobin-induced proximal tubular cell attack,” Kidney Inernational (1998) Vol. 53, No 6, pp. 1661-1672. doi:10.1046/j.1523-1755.1998.00919.x

Як біль у м’язах і слабкість розвиваються в серцеві, легеневі та ниркові хвороби за Стефані Сенефф ліцензується на основі Creative Commons Attribution 3.0 United States License.